Articles de recherche publiés

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une mutation génétique

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A ) DESCRIPTION DE LA MALADIE

Xtraordinaire

      Cet article explicite le lien entre le retard mental et les mutations du chromosome X. A la fin de cet article sont listés certains gènes en cause des retards mentaux, dont SCLC6A8.

le soutien à la recherche XtraordinareLogo Association Xtraordinaire

Orphanet :

      a) Cet article a été écrit par des docteurs du département pédiatrique de « l’University Hospital Vienna » d’Autriche sur la maladie liée à la synthèse de la créatine liée au gène GAMT (Guanidinoacetate Methyltransferase).
      Il décrit bien le diagnostic et les symptômes, le mécanisme, l’état de la recherche et la population européenne.
      La conclusion est que le mauvais fonctionnement du gène GAMT peut donner les symtômes cliniques suivants : retard mental, retard du language et épilepsie.
      Les maladies liées au disfonctionnemen du gène GAMT, peuvent être traitées pour le manque de créatine, mais pas pour l’accumulation du gunanidinoacetate, dont il faut toujours chercher à gérer la neurotoxicité.

Guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) deficiency

      b) Ce lien donne le fiche descriptive d’orphanet sur le défcit en GAMT »Le phénotype clinique est variable, il comprend un éventail de lésions neurologiques allant de mouvements extrapyramidaux progressifs anormaux avec hypotonie musculaire grave à l’épilepsie et au retard mental »

Fiche GAMT

c) La fiche pour la maladie du déficit en transporteur de la créatine est en cours de rédaction et sera disponible sous ce lien:

Fiche CRT

Livre Les syndromes epileptiques.

Les syndromes épileptiques de l’enfant et de l’adolescent (un paragraphe en français)

Page 433 : Les syndromes de déficit en créatine sont un groupe d’erreur innées de la synthèse de la créatine (AGAT, GAMT) ou du transport de la créatine. Le dénominateur commun est un retard mental avec épilepsie

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B ) HOPITAUX et PATIENTS

Medical research

Université de Pise et de Rome (American Journal of Neuroradiology)

      Cet article de chercheurs de Pise et de l’université « La Sapeinza » de Rome, en Italie,  explicite les essais de supplémentations et de régimes sur des enfants atteints de déficit en GAMT et en AGAT, ainsi que la surveillance des effets à la spectroscopie en IRM.
      L’article conclut que la supplémentation de créatine pour traiter la maladie liée au GAMT-d , doit être accompagnée d’un régime pour réduire la concentration de l’acide GAA dans le corps.

Mars 2007 : Brain Creatine Deficiency Syndromes: A 1H- and 31P-MR Spectroscopy Study

Japanese American Toddler Girl Laughing

Hopital de Cincinnati

      L’hopital américain explique avoir diagnostiqué cette maladie en 2000 sur un enfant de 6 ans et recommende la recherche de cette maladie dans le diagnostique de retard de dévelopment. L’hopital utilise l’IRM comme outil pour dépister la maladie.

Creatine Deficiency Discovered In Some Children With Developmental Delay

Le blog Joseph F. Clark, Ph.D donne des informations sur les recherches effectuées à Cincinatti : description  de la maladie, les tentatives de traitements et les dernières nouvelles.

Hopital de Cincinnati et

National Institutes of Health (and Lumos pharma) – Texas
Program – Therapeutics for Rare and Neglected Diseases (TRND)

La maladie du déficit en tranporteur de la créatine impacterait 1% à5% des retards mentaux liés à l’X.
Les souris ont été testés avec le produit CincY et le produit passe la barrière hémato-encyphalique et améliore le métabolisme du cerveau des souris er leur apprentissage.

Le produit CincY passe cette barrière et interagit avec la créatine kinase pour se transfomer en énergie tampon.

Les essais cliniques devraient demarrer sur des patients.

CincY as a Treatment for Creatine Transporter Deficiency

Novembre 2011 : Novel therapy for treatment of creatine transporter deficiency

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Hopital Sant Joan de Déu

    article 1)
    Cette note clinique explicite l’impact de la mutation des trois gênes (GAMT,AGAT et CRTR) et par conséquence, les symptômes de la maladie, observés sur quatre patients de sexe masculin. L’hopital mentionne dans cette note que le symptôme principal est le retard de language. Aussi, certains de ces symptômes sont apparus : retard mental, autisme, épilespie, hypotonie et microcéphalie. La maladie a été diagnostiquée par vérification du pic de créatine à la spectrographie lors de l’IRM.

Mars 2007 : Deficiencia del transportador de creatina cerebral (Neurologia.com) ou

an infradiagnosed neurometabolic disease (NCBI)

        article 2)
      L’hôpital et l’université de Barcelone Sant Joan de Déu, a créé une molécule lypophile, dérivée d’un éther de créatine.
      Cette molécule a été testée sur les fibroplastes de patients ou il a été observé que  la créatine est absorbée avec l’esther par rapport à des fibroplastes ne l’ayant pas.
      Les essais cliniques se sont poursuivis, mais, au bout d’un an, la créatine ne se retrouvait toujours pas dans le cerveau.
    Il se passe donc quelquechose de plus avec les organismes vivants.

Mars 2010 : Response to create analogs fibroblasts and patients with creatine transporter deficiency Commander cet articleConférence pédiatrique ou cet article a été mentioné – Page 27

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Université de Gênes (Genova)

L’esther ethylé de créatine (Creatine ethyl ester – CEE) est commercialisé comme un complément alimentaire.
Ce CEE passerait dans les cellules des patients sans action du transporteur mais cela ne se reproduirait pas dans l’organisme des patients ris par voie orale.
En effet, ce CEE se trouve effectivement detruit rapidement en solution aqueuse, bien que le CEE et la creatine protègent la transmission synaptique en cas d’apshyxie du cerveau. Ceci ne peut donc pas être un traitement tel qu’il est.

Décembre 2011 : Searching for a therapy of creatine transporter deficiency: some effects of creatine ethyl ester in brain slices in vitro.

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C ) ETUDES SUR LES MECANISMES DE LA CREATINE

Etudes creatine

European Journal of Neuroscience or NCBI

      Des cellules de cerveaux de rats étant exposés à l’ammonium (NH4+), ont alors montré un problème irréversible dans la gestion des protéines et de l’expression des génes : AGAT, GAMT and SLC6A8.
    Cependant la créatine pourrait passer la barrière hemato-encéphalique et son apport protégerait le cerveau.

Mars 2008 : Etude intoxication par de l’Ammonium sur les cellules cérébrales de rats et l’impact sur la synthèse de la créatine.
Avril 2008 : Meme étude : Ammonium alters creatine transport and synthesis in a 3D culture of developing brain cells, resulting in secondary cerebral creatine deficiency.


Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology

      Cette étude est sur l’impact des médicaments antipsychotique sur des cellules de cerveaux de rats et sur l’impact sur l’activité enzymatique de la créatine. Les médicaments : haloperidol ou clozapine ou olanzapine ou aripiprazole, ont donc été administrés régulièrement aux rats.
      La conclusion est que la clozapine et olanzapine ont inhibé la création de la créatine dans le cerebellum et le cortex pré-frontal et que cela suggère que ces molécules ont un risque d’impact sur la gestion de l’énergie du métabolisme dans ces zones du cerveau.

Septembre 2007 : Effect of Antipsychotics on Creatine Kinase Activity in Rat Brain

Un modèle de souris a été créé pour simuler la maladie (hopital de Cincinatti).

Ces souris, dont le gene CT a été modifié, ont des problèmes d’apprentissage et de mémoire :

Janvier 2011 : Creatine Transporter (CrT; Slc6a8) Knockout Mice as a Model of Human CrT Deficiency

BMC Neuroscience

    L’enzyme CK-B (créatine kinase) ne permet pas d’alimenter directement l’activité des protéines mais les cellules sans cette enzyme augmentent la mitochondrie, probablement dans la stratégie, d’augmenter le réseau des mitochondries et de compenser la perte d’efficacité dans le réseau de la cellule de la répartition de l’ATP (adénosine triphosphate).

Juillet  2008 : creatine kinase B deficient neurons exhibit an increased fraction of motile mitochondria

CNRS (Centre National de la recherche scientifique) et Università degli Studi di Genova
SISMME (SOCIETA’ ITALIANA PER LO STUDIO DELLE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE)

      La créatine est un acide aminé très important pour la gestion énergétique de la cellule.
      Elle peut se transformer de manière réversible en phosphocreatine, qui est une molécule énergétique, qui associée à l’ADP (adenosine-di-phosphate) crée l’ATP (adenosine-tri-phosphate).
      L’ATP est la source d’énergie la plus important pour les cellules (musculaires comme neuronales)La créatine est fournie au cerveau de deux façons :
        1) La créatine parvient au cerveau par le sang et doit traverser la barrière hémato-encéphalique. Puis, elle est transmise entre les menbranes des cellules cérébrales.
      Comme la créatine est un composé hydrophile polarisé, elle ne peut que très faiblement, passer la barrière d’elle-même et a besoin d’un transporteur.
      2) Le cerveau a les enzymes nécessaires pour synthétiser la créatine.
      On ne sait pourtant pas pourquoi, dans le cas de la maladie de déficit en transporteur de la créatine, le cerveau ne parvient pas à synthétiser lui-même sa créatine.

Dans le cas de la maladie de de synthèse de la créatine (Arginine:glycine amidinotranferase – AGA T), détectée chez un nouveau né, il est donc conseillé de supplémenter son alimentation avecde la créatine pour éviter que les symptômes de la maladie ne se développent.

La molécule de créatine

Université italisenne de Gênes (World Intellectual Property Organization)

Le manque d’oxygène ou de glucose empêche les neurones de synthétiser l’ATP.Le system de synthétisation de la créatine et de la phospho créatine peut compense en partie ce problème et générer de l’énergie.
L’administration de créatine peut être utile contre les maladies neurodégénratives (Le chorée de Huntington, la sclérose ou la maladie de Parkinson)
Mais dans le cas de la maladie du déficit en transporteur de la créatine, l’apport de créatine s’avère inefficace.
La molécule de créatine passe difficilement le barrière hémato-encéphalique et le cerveaux es animaux ne grossissait pas significativement avec l’apport de créatine sauf lorsqu’elle est transmise directement dans le cerveau.
L’object est donc de trouver une molécule qui passe plus efficacement la barrière hémato-encéphalique

Juin 2007 : Phosphocreatine complexes

Des dérivés de la créatine protégeant le cerveau

(Université de Gênes et Académie des sciences de St-Petersbourg)

Des dérivés plus lipidiques de la créatine, qui sont en théorie capable de passer la barrière hémato-encéphalique, sont étudiés pour leurs effets protecteurs sur le cerveau.
Nous avons trouvé que N-amidino-piperidine créé des dommages au cerveau, que la phosphocréatine est inefficace;  contrairement à la Creatine, et à deux acétates : creatine–Mg-complex and phosphocreatine–Mg-complex, qui ont montré un effet protecteur lors de l’anoxie testée sur des souris.

Aout 2007  : Protective Effects of Some Creatine Derivatives in Brain Tissue Anoxia

Deux composants traversent la membrane des cellules nerveuses seuls

(1) Le transpoteur de la créatine est nécessaire pour que la crétine traverse la membrane des cellules nerveuses
(2) Des molécules dérivées de la créatine peuvent traverser cette membrane plasma indépendanment du transporteur de la créatine. C’est le cas des molécules CrOBzl and PCr-Mg-CPLX

Novembre 2006 : The creatine transporter mediates the uptake of creatine by brain tissue, but not the uptake of two creatine-derived compounds

Importance pour les fonctions cérébrales de la synthèse et du transport de la créatine au système nerveux.

Le centre hospitalier et universitaire de Lausanne explique qu’en plus d’être un tampon d’énergie cellulaire, la créatine a aussi été découverte comme neuromédiateur, ce qui est particulièrement en cause dans les maladies de déficit à la synthèse ou au transport de la créatine.
Les recherches récentes ont montré que la créatine pouvait traverser la barrière hémato-encéphalique avec peu d’efficacité et que le cerveau doit générer sa propre créatine.
L’enthousiasme sur ces recherches a deux causes  : aider à solutioner la maladie de déficit en créatine et utiliser la créatine comme une molécule protectrise du cerveau contre les maladies neuro-dégénératives, telles que la maladie de Parkinson.
Aout 2010 : Synthesis and transport of creatine in the central nervous system: Importance for cerebral functions

Université de Lausanne et de Zurich

Nous avons montré comment les hormones AGAT, GAMT et le transporteur CT1 fonctionnent lors du dévelopment des embryons de rate.
Cette étude expliquer que la synthèse de la créatine et l’absorpion de la créatine sont importants pour le dévelopment de l’embryon.
Cette études donne de nouvelles perspectives sur la apport de la créatine dans la croissance des tissus mais montre aussi que les dommages irréversibles des patients en déficit de créatine, peuvent survenir dès le stade embryonnaire.

Creatine synthesis and transport during rat embryogenesis: Spatiotemporal expression of AGAT, GAMT and CT1

La créatine dans les muscles et dans le cerveau

Cet article descrit les méchanismes de la créatine et conclut en expliquant qu’une étude récente a estimé que les mutations du gene CreaT correspondrait à 2% des retards mentaux liés au chromosome X.
Paradoxalement, ce  syndrome de déficit en transport en créatine, qui est le plus fréquent des syndrômes en déficit en créatine, est incurable pour le moment. Il faudrait trouver un moyen de fournir la créatine aux neurones avec un transporteur déficient.

Creatine: from muscle to brain

wikipédia : synthèse de la créatine

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D ) ETUDES SUR LA BARRIERE HEMATO-ENCEPAHIQUE

Revue Médicale Suisse
Regards récents sur la barrière hémato-encéphalique

même article
ModernDrugDiscovery

Breaching the blood-brain barrier

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E ) PHARMACOLOGIE


 
formule de la créatine

formule de la créatine


Un régime alimentaire efficace pour les patients GAMT

L’enfant John de cet article, a suivi un régime protéinique avec de la créatine et ses progrès ont été très rapides. Son histoire est aussi dans ce blog (Mommy Klor).

medicaments

Université de Gênes (Universita degli studi de Genova)

Complessi di fosfocreatina

      La Créatine est une molécule connue, qui traverse avec difficulté la barriére hémato-encéphalique. Pour les mammifères, un transporteur effectue lentement le voyage de la molécule à travers la barrière. Il existe des conditions héréditaires où ce transporteur est inexistant ou ne fonctionnant pas.
    Nous avons inventé des molécules basées sur la phosphocréatine, qui peuvent- traverser les membranes biologiques sans le transporteur- reproduire les effets de protection neurologique de la créatine contre l’anoxieNous pensons que ces molécules ou des molécules similaires, pourront être utilisées dans le traitement des maladies rares comme le déficit en transporteur de la creatine ou d’autres maladies où le métabolisme énergique neuronal est en difficulté. »

CEA INSTN

1) Nouvelles Stratégies d’Optimisation Pharmacologique des Dérivées de la Créatine pour le Traitement des Maladies Métaboliques Cérébrales Rares

    Nous sommes donc dans une situation clinique où l’absence de transporteurs de la créatine au niveau de la barrière hémato-encéphalique empêche le parenchyme cérébral d’être alimenté en créatine affectant de ce fait les fonctions cérébrales.
    Les données préliminaires obtenues grâce à une collaboration entre les deux services de l’institut de Biologie et de Technologie de Saclay (SPI/LEMM/Equipe Médicament & SCBM) tendent à démontrer qu’il est possible de modifier chimiquement la créatine (candidat médicament) pour faciliter le passage transmembranaire sans implication du SLC6A8/CT12)

2) Mai 2013  (dernier article) – Article  sur  l’ester dodécylique de créatine : Synthesis and Biological Evaluation of New Creatine Fatty Esters Revealed Dodecyl Creatine Ester as a Promising Drug Candidate :

 Le traitement des cellules malades avec l’ester a permis de voir apparaître de la créatine alors qu’elles n’en possédaient pas avant.

…Nous avons donc développé une formulation galénique utilisant des nanoparticules biocompatibles afin d’encapsuler la molécule chimique. Ce procédé devrait permettre non seulement de protéger la molécule chimique d’une dégradation non souhaitée dans le sang, de favoriser l’administration cérébrale et la diffusion des esters de créatine dans le cerveau.

….

– Plus d’information sur : http://www.fondationlejeune.org/blog/8-recherche-scientifique/449/interview-d-alexandra-trotier-faurion-laureate-du-prix-jeune-chercheur-jerome-lejeune#sthash.cmUOeym2.dpuf

– Et l’interview de l’auteure Alexandra Trotier-Faurion :  Prix jeune chercheur Fondation Le Jeune 2013

medicaments

 Avicena

Ce groupe pharmaceutique américain effectue des recherches sur la dispoinibilité de créatine monohydratée est ascorbique dans le corps et quelle est la meilleure formule pour les muscles et le cerveau

Avicena Initiates Novel Creatine Bioequivalencey Study Aimed at Optimizing Therapies

medicaments

Angiochem

société de biotechnologie canadienne développement de médicaments novateurs pour le traitement des maladies du cerveauPartenariat de cette société

      AngioChem est une société de biotechnologie, qui travaille sur des médicaments capables de traverser la barrière hémato-encéphalique et ainsi de soigner des maladies du cerveau.La société créée des peptides, qui sont reconnues par le neurotrasmetteur GLP-1 pour être transportée du sang vers le cerveau.

A ces peptides, une molécule active peut être attachée et ainsi être égalemenent transportée. Dans notre cas, cette molécule pourrait être la créatine.

medicaments

Hopital de Cincinnati

L’adminnitration américaine a soutenu le project de recherche sur la molécule Cincy, qui s’avère être la cyclocréatine. C’est une molécule dérivée de la créatine, mais qui est aussi utilisée pour le traitement de cancers.

creatine and cyclocreatine

Les résultats de cette étude sont prometteurs, car les souris mutantes progressent  :

CincY pénètre dans le cerveau et efface les symptômes de retard mental chez les souris mutantes et ce en 9 semaines.
Nous n’avons pas observé d’effets secondaires néfastes ou nuisibles. Les souris ont montré des progrès effectifs dans leurs capacités de reconnaissance, incluant la reconnaissance de nouveaux objets et la mémoire et l’apprentissage dans l’espace.

Ci-dessous les liens sur l’article en anglais et ci joint la traduction d’une maman : article Cincinnati juillet 2012 version courte en français

Juillet 2012  : Cyclocreatine treatment improves cognition in mice with creatine transporter deficiency (abstract)

Juillet 2012 : Cyclocreatine treatment improves cognition in mice with creatine transporter deficiency (summary)

Juillet 2012 : Cyclocreatine treatment improves cognition in mice with creatine transporter deficiency (pdf)

Juillet 2012 : Cyclocreatine treatment improves cognition in mice with creatine transporter deficiency (html)

medicaments

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F ) Liste articles publiés

Published Articles: Creatine Transporter Deficiency Syndrome

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G ) Base de données des mutations sur le transporteur de la créatine.

En Hollande, à Amsterdam, il existe une base de données répertoriant différentes mutations génétiques et cette base recense, entre autres, toutes les mutations de scl6a8. C’est la base de données lovd.